Giám kiểm thuốc điều trị giúp đạt hiệu quả điều trị tối đa và giảm thiểu tác hại của thuốc

                                                                                    Đỗ Đình Hồ, Trần Thành Vinh.

1. Tác dụng điều trị, tác dụng độc và nồng độ thuốc:
   1. Thuốc điều trị nào cũng có tác dụng mong muốn – hiệu quả điều trị – và tác dụng phụ không mong muốn – gây độc. Cả hai tác dụng này phụ thuộc vào liều (dose) thuốc sử dụng.
   1. Thuốc được tiêm vào máu hoặc được uống rồi được hấp thu ở ống tiêu hóa vào máu. Đối với đa số thuốc thì có sự tương ứng nhất định liều giữa nhập và nồng độ (Concentration = C) của thuốc trong máu. Dòng máu phân phối thuốc đến các mô, trong đó có mô đích (là mô mà thuốc tác động). Thuốc có thể được chuyển hóa bởi gan, thận,… thành sản phẩm chuyển hóa có tác dụng mạnh hơn hoặc yếu hơn thuốc ban đầu. Thuốc và sản phẩm của thuốc được đào thải ra nước tiểu hoặc phân.
   1. Cường độ tác dụng của thuốc phụ thuộc vào nồng độ của thuốc trong máu hơn là liều thuốc. Nồng độ thuốc trong máu phản ánh đúng nồng độ thuốc tại mô đích vì vậy việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu rất có ích cho việc điều chỉnh liều thuốc.
   1. Sau khi vào máu thì thuốc có nồng độ tăng dần (theo mức độ hấp thu) sau một thời gian sẽ đạt tối đa (Cmax) – đó là nồng độ đỉnh (peak concentration) –sau đó giảm dần (do bị đào thải) và đạt nồng độ tối thiểu (Cmin) – đó là nồng độ trũng (trough concentration) trước liều tiếp theo. Khoảng điều trị (therapeutic range) là khoảng nồng độ ứng với tác dụng điều trị mong muốn. Cửa sổ điều trị (therapeutic window) hay cửa sổ an toàn (safety window) là khoảng nồng độ giữa nồng độ tối thiểu có hiệu quả (minimum effective concentration = MEC) và nồng độ tối thiểu gây độc (minimum toxic concentration = MTC.)

Một số thí dụ về khoảng điều trị và nồng độ gây độc của một số thuốc:

Thuốc                           Khoảng điều trị            Nồng độ gây độc

Acetaminophen            10-20 mcg/mL               >50 mcg/mL

Acid valproic                50-100 mcg/mL             >100 mcg/mL

Carbamazepin               6-12 mcg/mL                 >15 mcg/mL

Digoxin                          0,8-2 ng/mL                  >2 ng/mL

Theophyllin                    10-20 mcg/mL              >20 mcg/mL

Vancomycin                   10-20 mcg/mL              > 100mcg/mL 

Trong giám kiểm thuốc thì người ta chú ý tới nồng độ trũng (C0) và nồng độ tối đa ( C2) , yêu cầu về chúng thay đổi theo cách trị liệu cho từng bệnh, thí dụ yêu cầu  dùng thuốc áp chế   miễn dịch  cyclosporin chống thải ghép trong ghép thận thì C0=150-300 mcg/mL, C2=  >1200 mcg/mL, trong ghép gan là C0=250-350 mcg/mL và C2 = >1000 mcg/mL.

1. Giám kiểm thuốc điều trị (GKTĐT) là gì?

Giám kiểm thuốc điều trị (Therapeutic Drug Monitoring = TDM) là phương pháp kiểm soát nồng độ thuốc trong máu bệnh nhân nhằm đạt hiệu quả điều trị tối đa và giảm thiểu tác dụng gây độc của thuốc. Qui trình GKTĐT như sau: chẩn đoán bệnh, chọn thuốc điều trị, chỉ định GKTĐT, định lượng thuốc trong nghiệm phẩm (máu toàn phần/ huyết tương/ huyết thanh) nhiều lần theo thời gian, nhận địnhvề kết quả GKTĐT và nếu thấy cần thì điều chỉnh liều thuốc dùng cho bệnh nhân theo yêu cầu của GKTĐT.

1. Những trường hợp cần GKTĐT
2. Thuốc có khoảng điều trị hẹp;
3. Phương pháp giám kiểm khác (thí dụ huyết áp) không có hiệu quả;
4. Đánh giá sự tuân trị của bệnh nhân;
5. Cần xác định thời gian đạt nồng độ thuốc thích hợp trong máu;
6. Điều trị kéo dài;
7. v.v..
8. Những thuốc thường được giám kiểm
9. Thuốc tim mạch: digoxin, lisopyramide, lignocaine, procainamide, propanolol,…
10. Thuốc dãn phế quản: theophylline.
11. Thuốc chống trầm cảm lithium và thuốc chống trầm cảm ba vòng.
12. Thuốc chống động kinh: phenytoin,  phenobarbital, carbamazepin, acid valproic,…
13. Thuốc kháng sinh: gentamycin, amikacin, tobramycin, vancomycin.
14. Thuốc trị ung thư: methotrexate.
15. Thuốc ức chế miễn dịch: cyclosporin, tacrolimus, sirolimus, everolimus.
16. Ba thí dụ cụ thể ở bệnh viện Chợ Rẫy.

Trường hợp 1: Bệnh nhân T. T. L. sinh năm 1959, nhập viện ngày 29/08/2018. Bệnh nhân được chẩn đoán hẹp khít van hai lá – viêm phổi – tăng áp phổi, và được chỉ định dùng digoxinvới liều 0,25 mg uống một lần mỗi ngày. uống liên tục trong 9 ngày. Kết quả định lượng nồng độ trũng của digoxin sau 9 ngày là < 0,3 ng/mL chưa đạt nồng độ điều trị mong muốn, nguyên nhân là do bệnh nhân quên dùng thuốc ( bệnh nhân không tuân trị) vào ngày thứ bảy, bác sỹ tiếp tục duy trì liều như trên, sau mười ba ngày nồng độ thuốc là 1,27 ng/mL, đạt nồng độ điều trị mong muốn nên bệnh nhân tiếp tục duy trì với liều thuốc này…

– Trường hợp 2: bệnh nhân Ng. T. A. sinh năm 1989 được ghép thận ngày 21/06/2018 và uống cyclosporin ( khoảng điều trị=150—400 mcg/mL, nhưng đối với những ca ghép tạng thì yêu cầu cao hơn,thí dụ nồng độ trũng là 200 ng/mL và nồng độ tối đa là 1000-1500 ng/mL) với liều 0,75 mg / kg cân nặng..Sau một ngày dùng thuốc cyclosporin thì nồng độ trũng đạt 97 ng/mL và nồng độ đỉnh 1183 ng/mL, như vậy mới gần đạt ngưỡng nồng độ điều trị mong muốn nên được bác sỹ tiếp tục dùng liều như cũ và ngày thứ ba sau khi bắt đầu dùng thuốc thì  nồng độ cyclosporincho trũng là 142 ng/mL; nồng độ đỉnh là 1247 ng/mL,  thuốc đã đạt nồng độ điều trị mong muốn nên bệnh nhân tiếp tục uống với liều như trên.

–Trường hợp 3: Bệnh nhân H.N.Q.A. sinh năm 1996, nhập viện 12/09/2018 và với chẩn đoán đa chấn thương và vết thương phức tạp ở chân trái, được chỉ định phẫu thuật và dùng kháng sinh vancomycin ( nồng độ  trũng mục tiêu là 10-20 mcg/mL) với liều 0,5 g truyền tĩnh mạch một lần /ngày, đến ngày thứ tư thì nồng độ trũng là 4.78 mcg/mL thấp hơn nồng độ mục tiêu, nên bác sĩ cho tăng liều vancomycin lên 1g một lần /ngày, đến ngày thứ 8 thì nồng độ trũng đạt 13,12 mcg/mL đạt nồng độ điều trị mong muốn.